近日，重医附一院口腔颌面外科杨凯教授研究团队首次揭示了核心生物钟基因PER2在抑制肿瘤细胞膜上免疫检查点PD-L1以激活自身CD8+T淋巴细胞的作用和机制，并在人源化免疫重建小鼠肿瘤模型上证明了靶向PER2联合抗PD-L1治疗这一新型治疗方法能显著提高口腔鳞癌的治疗疗效，有望为口腔鳞癌临床治疗提供新的治疗模式。

该研究成果近日发表在国际肿瘤免疫治疗学会官方权威期刊Journal for Immunotherapy of Cance（《癌症免疫治疗杂志》）上(IF=10.9)，题目为PER2 binding to HSP90 enhances immune response against oral squamous cell carcinoma by inhibiting IKK/NF-κB pathway and PD-L1 expression（PER2与HSP90结合通过抑制IKK/NF-κB通路和PD-L1表达增强对口腔鳞状细胞癌的免疫反应）。重医附一院口腔颌面外科博士研究生张志伟为第一作者，杨凯教授为通讯作者。

免疫检查点PD-L1帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸，阻断或抑制肿瘤细胞膜上的PD-L1以激活患者自身T淋巴细胞来杀灭肿瘤细胞，这是一种新型免疫治疗模式，这种新模式正在重新定义癌症的标准治疗方法。但目前困扰抗PD-L1治疗的主要难题是治疗反应率低，仅对小部分患者有效，因此，探索调控PD-L1的分子机制，发展以抗PD-L1为基础的联合治疗策略是目前的重要研究方向。

  基于以上情况，杨凯教授研究团队独辟蹊径，从机体生物钟对免疫调节这一新视角入手，通过生信分析、临床标本检测分析、多种癌细胞体外实验探索及建立多种动物模型验证，首次发现了核心生物钟基因PER2调控PD-L1表达的这一先前未知作用，在机制上也揭示了PER2通过PAS1结构域与HSP90结合后促进IKKα/β的泛素化降解和p65核移位，抑制IKK/NF-κB通路和PD-L1表达，从而增强CD8+T细胞介导的对癌细胞的杀伤作用。最后，研究通过人源化免疫重建小鼠肿瘤模型，证明了靶向PER2联合抗PD-L1方案是提高口腔鳞癌治疗疗效的一种有潜在临床价值的新策略。